St. Louis, 22 de mayo - Los ratones que carecen de una sola copia del gen de la proteína asociada a CD2 (CD2AP) parecen ser significativamente más susceptibles a la enfermedad renal y la insuficiencia que los ratones normales. Por otra parte, la mutación parece dañar la eliminación de las proteínas que se acumulan en el riñón, un proceso previamente no identificado.
El estudio, que será publicado en la edición del 23 de mayo de la revista Science, es el primero en sugerir que las proteínas que normalmente pasan a los riñones y que la enfermedad renal puede ser consecuencia de una incapacidad para atraerlos de vuelta. También identifica al menos dos pacientes con enfermedad renal que carecen de una copia de CD2AP, lo que sugiere que esta mutación puede ser responsable de la enfermedad en algunos seres humanos.
"La mayoría de los expertos creen que la enfermedad renal es causada por una respuesta inmune contra el riñón", explica el investigador principal Andrey S. Shaw, MD, profesor de patología e inmunología en la Escuela Universitaria de Medicina de Washington en St. Louis. "Pero nuestra evidencia sugiere que los defectos que son intrínsecos al riñón también contribuyen a la insuficiencia renal."
Millones de personas sufren de la enfermedad renal y, según el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón, más de 65.000 estadounidenses mueren de insuficiencia renal terminal cada año. Mientras que varios genes recientemente han sido identificados como factores potenciales, los mecanismos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad son poco conocidos.
En 1999, el equipo de Shaw descubrió que los ratones que carecen por completo CD2AP desarrollar rápidamente la enfermedad renal y morir a causa de insuficiencia renal después de unas seis semanas. Los resultados sugieren que esta proteína es fundamental para los riñones a la función, pero los investigadores reconocieron que muy pocos seres humanos son propensos a faltar dos copias de este gen. Así que examinaron los efectos de la falta sólo una copia.
Después de aproximadamente nueve meses, los ratones con sólo una copia de CD2AP aparecido sano, pero, cuando se examina después de la muerte, que tenían anormalidades en su glomérulos, los racimos de vasos sanguíneos minúsculos donde la sangre se filtra para excretar los desechos en la orina. Estas anormalidades fueron similares a los observados en los ratones 3 semanas de edad que carecen de ambas copias del gen.
Además, cuando se inyecta con proteínas tóxicas para simular el estrés riñón, dos tercios de estos ratones desarrollaron signos clínicos de la enfermedad de riñón en comparación con sólo el 7 por ciento de los ratones normales. Y mientras que los ratones normales se recuperaron dentro de dos semanas, los ratones que carecen de una copia de CD2AP tenían síntomas más graves y persistentes que estaban fatal en algunos de los animales.
"Falta una copia de un gen es mucho más común de lo que falta las dos copias, así que el hecho de que los animales que aún tienen una copia sana de este gen también desarrollan la enfermedad implica que este defecto podría ser responsable de un mayor número de casos en pacientes," Shaw dice. "Nuestros resultados sugieren que es posible que una persona con una sola copia de este gen puede funcionar normalmente en general, pero que una enfermedad crónica, el estrés o incluso la edad avanzada podría desencadenar una insuficiencia renal en una persona con sólo una copia funcional."
Según Shaw, el hallazgo más intrigante de este estudio es por qué los ratones desarrollaron la enfermedad renal. A pesar de la creencia ampliamente aceptado que las proteínas de la sangre no pasan a través de filtro de la sangre del riñón, el equipo de Shaw descubrió que algunas células renales en ratones que carecen de una copia de CD2AP habían acumulado anticuerpos de la sangre, proteínas producidas normalmente por el sistema inmune en respuesta a la infección.
Los investigadores no encontraron alteraciones inmunológicas en estos ratones que podrían explicar la acumulación de anticuerpos. Mediante la inyección de un trazador que les permitió ver como proteínas movieron a través de la sangre hacia el riñón, encontraron evidencia de que las funciones CD2AP a las proteínas de la ruta de degradación. Por lo tanto, proponen que las proteínas de la sangre flux rutinariamente en los filtros de sangre del riñón, pero que normalmente se eliminan rápidamente y por lo tanto indetectable. Cuando la edad o condiciones de estrés elevar los niveles de proteína en los ratones sin suficiente CD2AP, defectos en el mecanismo de liquidación pueden impedir las proteínas de forma adecuada se despejaron.
"Se piensa generalmente que la presencia de anticuerpos en el riñón indica un problema con el sistema inmune", dice Shaw. "Sin embargo, nuestros datos sugieren que los anticuerpos y otras proteínas de la sangre normalmente pueden pasar a través de o quedar atrapada en los filtros de los riñones y que un proceso importante es la eliminación o aclaramiento de estas proteínas desde el riñón."
Las alteraciones glomerulares en ratones que carecen de una copia de CD2AP son muy similares a una enfermedad en los seres humanos llamados glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSF), una de las formas más comunes de enfermedad renal. GSF aqueja tanto a niños como adultos, es más frecuente en los afroamericanos y puede desencadenarse por infecciones crónicas como el VIH. Actualmente, la enfermedad no tiene tratamiento ni cura.
Shaw y sus colegas examinaron el ADN de 45 afroamericanos con GEFS, 15 de los cuales también tenía VIH. Compararon estos individuos con 45 afroamericanos con VIH que no tenían problemas en los riñones. Diez de las personas con GEFS tuvieron cambios en el ADN en el gen CD2AP que no se encontraron en el grupo de control. Dos de estos pacientes tenían una mutación genética que se esperaría para bloquear una de las dos copias de su gen CD2AP, en consonancia con la idea de que heredar sólo una copia del gen puede conducir a la enfermedad renal.
"Creo que van a haber muchos genes identificados en el futuro que están involucrados en la liquidación de estas proteínas del riñón", dice Shaw. "En este caso, hemos identificado al menos dos pacientes que carecen de una copia de CD2AP. Esperamos que más conocimiento sobre este tipo de mutaciones nos ayudará a identificar los individuos con predisposición a desarrollar estas enfermedades y potencialmente evitar que se enfermen."
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